日前，就美国无视中国政府对严格管制芬太尼类物质所做的努力，把其国内芬太尼类物质滥用的责任推向中国一事，国际禁毒委、国家毒品实验室相关负责人和专家再次驳斥美方将其国内滥用芬太尼问题转嫁矛盾、推责中国等言论无理无据、罔顾事实。

芬太尼是什么？为何如此被美国人重视？据维基百科介绍，芬太尼（Fentanyl）是一种强效的类阿片止痛剂。截至2012年，芬太尼是医学中使用最广泛的合成阿片类药物，它因起效迅速且作用时间极短，被广泛用作疼痛药物或麻醉剂。但因其具有成瘾性，严重的副作用包括低血压和呼吸抑制，过量服用致死的案例不时发生。2016年，在美国因芬太尼服用过量就导致2万多人死亡。

阿片类药物滥用危机已被全球广泛关注，如何解决这一问题？科学家们在积极寻找替代方案，研发新的非阿片类止痛药。

什么是阿片类药物

阿片类药物（opium）一直是最有效也最常用的治疗中度至重度疼痛的药物，如癌痛、分娩痛、术后疼痛等。目前，我们最熟知的天然类阿片类药物有阿片、吗啡（阿片中的一种生物碱）、海洛因（吗啡的衍生物）等，此外人工合成阿片类药物也被广泛用于临床，如美沙酮、芬太尼和哌替啶（杜冷丁）等。1982年，阿片类药物被世界卫生组织（WHO）认定为“三阶梯”癌痛治疗的常规用药。

阿片受体是阿片类药物的靶点，如羟考酮、氢可酮、可待因、吗啡和芬太尼，虽然它们能有效阻止疼痛，但相互作用也会产生令人愉悦的反应，可能导致滥用和成瘾。

由此，“芬太尼事件”背后反应的实际上是阿片类药物滥用的危机。目前全美有14000多个机构被查证滥用阿片类药物，每天有116个美国人死于阿片类药物滥用，近80%的海洛因成瘾者在吸食海洛因之前曾使用过处方阿片类药物。在美国，每年死于阿片类药物过量的人数多于在机动车事故中死亡的人数。

阿片类药物滥用危机影响深远

全球每年有数以千万计的中度至重度疼痛患者没有得到有效的镇痛治疗，同时，全球 20% 的人口在忍受着慢性疼痛。在上世纪八九十年代，由于意识到某些类阿片衍生物在缓解疼痛方面的益处，许多公司开始生产缓解疼痛的药片并且获得巨大成功，由资本驱动的非法药物供应导致了阿片类危机持续不断增长。

在美国，阿片类药物滥用危机已上升到国家级。根据美国国家药物滥用研究所（The US National Institute on Drug Abuse）给出的数据：21％~29％的患者治疗慢性疼痛滥用阿片类药物，8％~12％的患者会出现阿片类药物使用障碍，预计有4％~6％患者会从滥用处方阿片类药物发展为吸食海洛因，大约80％使用海洛因的人曾滥用处方阿片类药物。

全球范围内，阿片类药物滥用问题也不容乐观。据联合国毒品和犯罪问题办事处（UNODC）和 WHO 估计，全球每年有 6.9万人因过量使用阿片类药物死亡，1500万人阿片类药物成瘾。

寻求替代，非阿片类止痛药研究方兴未艾

美国生物技术创新组织（BIO）阿片类药物特别行动部门负责人Jeremy Levin博士说：“疼痛是复杂的，涉及许多不同的通路，因此提高对疼痛和成瘾性的基本理解是我们战略的关键部分。现今只有15个非阿片类药物项目正在进行临床研究，在125种位于研发管线的疼痛药物中，95种是再配方药物。所以，我们还有很长的路要走。”在针对新型靶点的止痛药管线中，目前的研究囊括有20多种不同的机制，需要相关医药人员充分梳理出关键通路和机制。

2017年，美国纽约州和伊利洛斯州修改了现有的医用大麻法律，允许某些患者用医用大麻代替阿片类药物，为阿片类药物成瘾提供了一种替代方案。当地政府已批准医用大麻替代阿片类药物。

小规模研究表明，由于大麻素受体CB1在中枢和外周神经系统中含量丰富，医用大麻减轻了治疗难治性疼痛患者的糖尿病周围神经病变疼痛，并有助于减轻艾滋病毒相关的神经病变疼痛。

在一项对2736名65岁以上老年人使用医用大麻安全性的调查中，2/3的患者使用了医用大麻治疗癌症或非特异性疼痛。其中，791名患者回答有关改变使用药物的问题，18%的患者在6个月后停止使用阿片类药物或减少剂量。但另一项针对澳大利亚1514名使用阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛患者的研究表明，医用大麻没有改善其预后或减少其阿片类药物的使用。因此，医用大麻治疗疼痛的有效性还需要更多的研究。虽然医用大麻确实降低了在合法化使用的州中的阿片类药物的处方率。

Kineta研究的靶点是周围神经系统神经元上发现的α9/α10烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）。该受体只存在于周围神经系统中，而不是大脑和脊髓，所以靶向它的药物可能不会像阿片类药物那样产生严重的副作用。

来源于加勒比海原生的小圆锥蜗牛Conus regius的毒液的α9/α10 nAChR拮抗剂已经在脊柱神经痛，化疗引起的神经病和糖尿病性神经病等多个临床前动物模型中表现出镇痛特性，且还没有看到任何与药物有关的副作用或毒性。Kineta预计，在2019年启动首次试验的Ⅰ期研究，若临床开发都顺利按计划进行，可能会在五年内推出这种产品。

靶向瞬时受体电位（TRP）离子通道家族成员TRPA1在组织损伤和炎症发生时会触发神经元疼痛反应。Hydra Biosciences公司的Russ Herndon博士是多年来一直在研究TRP离子通道的资深专家，已发现许多精确靶向和拮抗TRPA1并具有优异药物性质的分子，通过在发生疼痛的区域直接阻断疼痛信号而起作用，而不同于作用于大脑的阿片类药物。目前正在进行在人体拮抗TRPA1减轻疼痛感觉的假设测试。与所有的疼痛治疗一样，该药物面临着获得在各种慢性疼痛患者群体中进行多项大型临床试验所需的投资和具有挑战性的安慰剂效应。

2018年9月，美国FDA授予Concentric Analgesics公司在研药物CA-008突破性疗法资格，用于术后疼痛治疗。

CA-008是一种首创型非阿片类药物，能迅速转化为辣椒素，是一种有效的TRPV1激动剂。单次注射CA-008后，它通过选择性地使疼痛传导神经纤维脱敏，提供持久的疼痛缓解，而不产生麻木或虚弱感。

Concentric Analgesics 公司首席执行官 Bellizzi 表示，突破性疗法资格使该药物强大的早期数据得到认可，该药物旨在术后治疗疼痛及消除对阿片类药物的需求。此次突破性疗法资格的授予基于 1b 期安慰剂对照临床试验，受试者为正经历拇囊炎切除术的患者。在这项研究中，最高剂量的 CA-008 与安慰剂相比，使疼痛强度降低 63%，另外与安慰剂相比，CA-008 用药患者对阿片类药物的需求降低近 50%。

非阿片类药物止痛剂研发存在的问题

虽然在研究和临床开发方面正在取得进展，非阿片类疼痛药物领域获得投资的数量和问题的严重程度严重不相符。BIO的报告显示，专注疼痛领域的公司所获得的风险投资只占公司总资金的3.6％，约是过去十年癌症公司风险投资额的1/18。

目前，医药公司需解决多方面的难题。首先，疼痛是一种主观感受，没有疼痛的替代性指标，没有可以测量的生物标志物，这完全取决于患者自己对疼痛的评价。在止痛药的临床试验中，患者会表现出强安慰剂效应，新药疗效的试验数据很难精准呈现。

诚如SeaportGlobal Securities董事总经理Corey Davis博士所说，只有找到可靠的替代生物标志物（如炎症信号），才能消除临床试验中使用效果的一些主观性。

其次，止痛药的监管框架对创新者提出了浩繁的临床试验数据要求。与阿片类药物能够针对大面积疼痛类型不同，新靶点止痛药通常针对有限类型疼痛，如化疗导致的疼痛或神经压迫导致的疼痛。为了符合监管要求，创新者需要执行大量额外的临床试验，这也导致了在所有药物中，一款新药的获批率大约在10%，而非阿片类止疼药的获批率则低很多，只有2%能最终进入市场。

此外还有经济限制。阿片类药物生产工艺成熟，价格廉价，效果显著，在医生、患者及医保支付者中认可度很高。创新型止痛药价格则相对较高，其对医疗成本的节约需要从减少副作用带来的经济效益全局去考量。培育市场过程漫长，成本不低。

而另一方面，虽然阿片类药物的有效和经济实惠优势，导致其在短期还没有有效的替代方案，新疗法获得批准之前，医生将继续使用阿片类药物。那么直接消除阿片类药物滥用成瘾问题怎么样？

今年，EmergentBioSolutions公司宣布收购Adapt Pharma，及其旗舰产品NARCAN？（盐酸纳洛酮）鼻喷雾剂。NARCAN？是美国FDA和加拿大卫生部批准的首个，也是目前唯一一种无针剂（needle-free）纳洛酮配方，用于紧急治疗已知或疑似阿片类药物使用过量，患者症状通常表现为呼吸或中枢神经系统抑制。